Здоровье - медицинский портал Азербайджана

Согласно результатам нового исследования, пирфенидон - препарат, одобренный для лечения идиопатического легочного фиброза, - также может уменьшать степень выраженности фиброза миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка.

В свежем выпуске «Nature Medicine» Левис с соавтором провели оценку эффективности антифибротического препарата пирфенидона у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (СНсФВ), итогом чего стали воодушевляющие результаты.

Сердечная недостаточность, даже согласно современным самым обнадеживающим оценкам, является серьезной проблемой здравоохранения. Первичная и вторичная профилактика способны отсрочить наступление сердечной недостаточности; замедление прогрессирования застойных явлений (третичная профилактика) может еще больше отдалить наступление инвалидности и летального исхода. У большинства пациентов с клинически явной сердечной недостаточностью выявляется продолжительный продромальный период, который открывает широкие возможности для медицинского вмешательства. Однако в настоящее время диагноз часто ставится уже тогда, когда симптомы и признаки становятся достаточно выраженными, что вынуждает госпитализировать пациента. В лечение большинства людей входят сильнодействующие диуретики, что часто способствует сокрытию сердечной недостаточности на долгие годы. Последствия несвоевременной и ошибочной диагностики ужасны, но недавно предложенное универсальное определение сердечной недостаточности могло бы способствовать ранней диагностике этой патологии до непосредственного явно выраженного манифестирования.

СНсФВ составляет большую часть случаев сердечной недостаточности и большинство ранее не диагностированных или продромальных случаев этого заболевания. СНсФВ — гетерогенное состояние, тесно связанное с возрастом, артериальной гипертензией, ожирением, нарушением функции почек, фибрилляцией предсердий и системным воспалением, а также характеризующееся нормальным или сниженным конечным диастолическим объемом ЛЖ, аномальным наполнением ЛЖ, повышенным давлением в левом предсердии и его дилатацией и в некоторых случаях повышенным содержанием натрийуретических пептидов в плазме. Существует патофизиологический спектр аномального наполнения ЛЖ: с одной стороны — медленное раннее расслабление миокарда, отражающее изменение функции кардиомиоцитов (например, гипертрофию); с другой стороны — невозможность позднего наполнения ЛЖ, что указывает на рестрикционные явления из-за изменений во внеклеточном матриксе (чаще всего происходит патологическое накопление коллагена I типа); иными словами, развивается фиброз. Во время позднего наполнения ЛЖ можно также выявить признаки сужения полости ЛЖ, причинами чего может быть избыточное скопление жировой ткани в эпикарде или ограничение растяжимости перикарда. Патофизиологический фенотип зависит от изменения частоты сердечных сокращений и давления наполнения.

Многие методы лечения могут снизить степень выраженности гипертрофии ЛЖ путем предотвращения или восстановления процессов нарушенного расслабления миокарда и, таким образом, сердечной недостаточности. Однако β-блокаторы замедляют расслабление миокарда и частоту сердечных сокращений, усугубляя процессы рестрикции в миокарде, что объясняет, почему препараты этой группы обычно малоэффективны или даже опасны при СНсФВ. Если смотреть на проблему с позиции патофизиологии процесса рестрикции, воздействие на фиброз миокарда может стать ключевой целью для профилактики или лечения СНсФВ. Однако окончательные доказательства эффективности любого лечения остаются труднодостижимыми.

Лучший метод оценки медицинского воздействия, направленного на борьбу с фиброзом, зависит от механизма действия этого способа лечения. Lewis с соавт. применили магнитно-резонансную томографию сердца для разграничения клеточного компонента миокарда (преимущественно кардиомиоциты) и внеклеточную среду (преимущественно вода и коллаген). Авторам удалось показать, что спустя 52 недели приема пирфенидона объем внеклеточной среды уменьшился (первичная конечная точка исследования) по сравнению с приемом плацебо. Считается, что пирфенидон ингибирует выработку пептидов, таких как трансформирующий фактор роста β, и тем самым снижает пролиферацию фибробластов и выработку коллагена; эти свойства являются общими для некоторых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Пирфенидон принимают перорально, и препарат оказывает системное действие на легкие, нефроны и миокард.

Биомаркеры крови являются лучшим методом оценки системного воздействия пирфенидона на метаболизм коллагена. Эффект может проявиться в течение нескольких дней или недель. Для коллагена I типа соотношение PICP сыворотки (C-концевой пропептид проколлагена I типа; маркер синтеза коллагена) к CITP (C-концевой телопептид коллагена I типа; маркер распада коллагена) — наиболее надежный биомаркер скорости обмена коллагена I типа в крови. Низкое отношение CITP к металлопротеиназе сывороточного матрикса (ММР-1) указывает на образование большого количества поперечных сшивок коллагена, что повышает его жесткость и делает более устойчивым к распаду и тем самым способствует его накоплению. Удивительно, но существует мало данных о влиянии пирфенидона на маркеры метаболизма коллагена в крови. Однако биомаркеры метаболизма коллагена в крови не являются органоспецифичными и плохо связаны с массой коллагена, которая претерпевает медленные изменения в течение месяцев или лет. Кроме того, лечение, непосредственно влияющее на фиброз миокарда, окажет лишь небольшое воздействие на динамику биомаркеров метаболизма коллагена в крови, потому что в миокарде содержится только ​​небольшой процент всего коллагена организма.

Для оценки воздействия лечения на структуру и функцию миокарда необходимо провести либо визуализацию сердца, либо измерение динамики содержания биомаркеров, специфичных при застойных явлениях в кругах кровообращения (например, натрийуретические пептиды). Попытки оценить функциональные последствия изменений содержания коллагена в миокарде с помощью эхокардиографии и уровня натрийуретических пептидов в некоторой степени затруднены вследствие разницы в частоте сердечных сокращений, а также при пре- и постнагрузке в миокарде. Однако объем внеклеточной среды также может варьироваться в зависимости от выраженности воспаления и застойных проявлений и не дает информации о функциональных свойствах коллагена, таких как степень перекрестных сшивок. Таким образом, биомаркеры крови, функциональные измерения сердечной деятельности и расширенная визуализация структуры миокарда играют взаимодополняющие роли в оценке степени фиброза миокарда; маркеры метаболизма коллагена в крови предоставляют ранние свидетельства системных нарушений, тогда как визуализация сердца и биомаркеры застоя в кругах кровообращения указывают на более поздние структурные и функциональные изменения в миокарде.

Понимание причин фиброза миокарда может помочь выбрать соответствующее лечение. Традиционный кардиоцентрический взгляд на фиброз миокарда сосредоточен на постнагрузке на ЛЖ (например, вследствие артериальной гипертензии и стеноза устья аорты), преднагрузке на ЛЖ (например, вследствие застойных явлений в кругах кровообращения) и повреждении миокарда. Однако сердечная недостаточность является системным заболеванием, которое поражает все органы различными способами, включая активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), цитокинов, а также системы гемостаза и воспаления. Это может накладываться на генетические факторы, которые повышают склонность к развитию сердечной недостаточности и фиброза. Эти системные факторы могут сочетаться друг с другом, приводя к развитию фиброза во многих органах, включая сердце, кровеносные сосуды, легкие и почки. Таким образом, развитие фиброза определяется как местными, так и системными факторами . Например, артериальная гипертензия, которая приводит к гипертрофии ЛЖ на фоне хронической активации РААС и системы цитокинов, наносит «двойной удар» по миокарду и кровеносным сосудам, что способствует непропорциональному фиброзу миокарда и сосудов.

Помимо пирфенидона, существуют другие потенциальные лекарственные средства, которые или уже используются, или находятся в процессе разработки, способные уменьшить синтез коллагена (к примеру, антагонисты цитокинов и антагонисты галектина 3) или ингибировать образование перекрестных сшивок коллагена (например, торасемид и вещества, которые нарушают усиленное гликирование конечных продуктов обмена коллагена). По крайней мере одна группа лекарственных средств может специфически предотвращать активацию сердечных фибробластов (антисмысловые олигонуклеотиды к кардиотропной длинной некодирующей РНК WISPER). Эти препараты могут сыграть важную роль в третичной профилактике и лечении СНсФВ. В конечном итоге, возможность воплощения конкретных выводов фундаментальных работ в терапевтических рекомендациях для пациентов зависит от результатов крупных долгосрочных исследований.

 

Статьи о заболевания сердца и новости кардиологии